L'opera è in un cattivo stato di conservazione a causa degli eventi di estrema gravità che subì nella sua storia. Dopo lo smembramento e la dispersione di almeno una delle tavole, forse già nel Cinquecento, venne restaurata drasticamente nel 1842, utilizzando sostanze abrasive per la pulitura. Ma l'evento più catastrofico fu il terremoto di Messina del 1908, che rase al suolo l'ex-convento di San Gregorio, dove aveva sede il "Museo civico peloritano", lasciando le opere ivi conservate, compreso il Polittico, alla pioggia che si abbatté sulla città nei giorni immediatamente successivi alla catastrofe. In quell'occasione andarono perdute ampie porzioni del manto della Madonna e del San Gregorio.

Gli interventi di recupero del polittico iniziarono nel 1912, con il restauro di Luigi Cavenaghi nelle tavole laterali, che comprese un disegno delle parti perdute sulla base di antiche fotografie (ancora visibile ad esempio nella mano del San Gregorio); la tavola centrale venne restaurata da Tito Venturini Papari. Un nuovo restauro si ebbe nel 1940-1942 all'Istituto Centrale del Restauro di Roma, seguito poi da un intervento sulla tavola dell'Angelo annunciante del 1981 da parte di Ernesto Geraci e da un check completo del Polittico nel 2005-2006, in occasione di una mostra monografica sull'autore alle Scuderie del Quirinale. In quest'ultima occasione vennero riportati alla luce alcuni brani occultati da vernici successive e restauri, come la decorazione originaria del manto della Vergine a motivi vegetali (anticamente completata da una doratura perduta), e fu riequilibrata la tonalità delle lacune per facilitare la lettura.